2009年,一种使人变异的病毒在药物研制过程中爆发,Robert Neville作为一位科学家,却无法阻止变异病毒在纽约城以及世界范围内的蔓延。2012年,在已成废墟的纽约城里,Robert以其自身特有的免疫力成 为了为数不多的。他一心想从自己的身上提取出有效的抗病毒血清,带着爱犬Sam,孤独的与变种人战斗了三年,并且遇到了同时幸存者的Anna和她的儿子。最后他终于研制出了血清,并且在于变种人的最后一战中,为了保护母子牺牲了自己。Anna将血清交给了其他人类幸存者,在Robert的努力下,人类终于有了希望。
影片有两种结局:
第一种结局(公映版结局)是,就在男主角成功分离出抗体的时刻,夜魔也侵入了他的堡垒,他只能牺牲自己性命让那对逃命至此的母子两离开,最后这两个人将他以生命为代价换来的抗体送到少数没有感染病毒也没有抗体的人类聚居地。