12月25日,蔡锷、唐继尧等在云南宣布起义,发动护国战争,讨伐袁世凯。贵州、广西相继响应。北洋派内部危机四伏。袁世凯被迫于1916年3月22日宣布取消帝制,恢复“中华民国”年号,起用段祺瑞为国务卿兼陆军总长,企图依靠段团结北洋势力,支持他继续担任大总统。但起义各省不承认他有再做总统的资格。段祺瑞也逼他交出军政实权。广东、浙江、陕西、湖南、四川纷纷通电宣告独立或与袁世凯个人断绝关系。5月下旬忧愤成疾。
1916年6月6日,袁世凯因尿毒症不治,卒于举国声讨声中,时年57岁。同年8月24日正式归葬于河南安阳。