2010年3月,陈乔恩受“春猪系列”导演范小天邀请主演了古装神话喜剧《春光灿烂猪九妹》;同年7月,陈乔恩出演了个人的首部大银幕作品,她与黄轩、董璇、曾志伟合作主演了由吴宇森监制的亚运献礼片《激浪青春》;同年11月,陈乔恩又与郭富城、周润发、甄子丹等艺人合作出演了取材自中国古典四大名著之一《西游记》的3D史诗神话片《大闹天宫》,这也是陈乔恩参演的第一部3D电影,而其饰演的铁扇公主也被做成蜡像于2013年进驻杜莎夫人蜡像馆香港分馆。
2012年1月,陈乔恩出演了现代都市迷情片《幸福迷途》;同年3月,陈乔恩主演了根据金庸同名小说改编的古装武侠剧《笑傲江湖》,并在剧中饰演了亦正亦邪又充满柔情的女版东方不败,这也是其首次挑战武侠角色,陈乔恩则打破了此前对她饰演此角色的诸多质疑,而被媒体誉为“最妩媚版东方不败”,并赢得了众多内地观众的喜爱与称赞,同时陈乔恩也取得了Vlinkage艺人新媒体指数单日第一平均指数9.2387、最高9.8000的优异成绩,并连续占据Vlinkage搜索榜榜首达47天;同年10月,陈乔恩受邀主演了根据香港作家张小娴同名小说改编的的舞台剧《面包树上的女人》,并在剧中演绎了女主角陈韵一段从22岁到28岁的爱情经历,该作品也是陈乔恩的舞台剧首秀。之后,此剧分别在上海人民大舞台和北京保利国际剧院演出二十场,并取得了优异的票房成绩,陈乔恩个人也凭借此角色获得了第四届现代戏剧谷2013壹戏剧大赏年度新锐女演员提名。