2008年到2009年,拍摄的电影《南京!南京!》对高圆圆有着很重要的影响,因为长达一年的时间围绕这部令人感到压抑电影,她一度患上抑郁症,而不得不靠郭德纲的喜剧摆脱抑郁的情绪,她的人生观也因此电影而改变。2009年,她首度与外籍导演(许秦豪,韩国人)合作,出演爱情片《好雨时节》。2010年,她与古天乐和吴彦祖合作,主演了杜琪峰导演的香港浪漫喜剧片《单身男女》,该片让她获得第31届香港电影金像奖最佳女主角提名。
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