2010年,在《佳期如梦》中一改往日的玉女形象,挑战性格叛逆、迷恋朋克的90后女孩ANN,剧中与邱泽饰演的男主角阮正东上演暗恋戏码。同时赵丽颖日渐熟稔的演技得到了导演李少红的青睐,在新版《红楼梦》中饰演小“邢岫烟”一角。
随后赵丽颖签约以海岩剧蜚声内外的海润影视集团,饰演了2011年《新还珠格格》中的晴格格一角,凭借清纯俏丽的外型和大气甜美的笑容,吸引了不少的观众,同时也收获了大批粉丝。随后在《错点鸳鸯》、《戏点鸳鸯》、《追鱼传奇》等多部电视剧中担任女主角。尤其是做为女主角主演的《陆贞传奇》5月5日登陆湖南卫视金鹰独播剧场,获得极高的收视率,赵丽颖在剧中的出色演绎,让她成为当下人气小花旦,古装扮相令观众印象深刻。