2010年詹姆斯连续六次参加NBA全明星赛,更连续三年取得250万票。2月18日取得43分、13个篮板及15次助攻,最后116-118惜败丹佛掘金。这是自1962年2月13日奥斯卡·罗伯逊以来首次有球员在单场比赛取得40分、13个篮板及15次助攻。詹姆斯带领骑士以61胜的战绩再次笑傲全联盟,他也蝉联了这个赛季的常规赛MVP,也成为NBA史上第十位连续两个赛季获此荣誉的球员。这个赛季詹姆斯常规赛场均贡献8.6次助攻,超越“大鸟”伯德的场均7.6次助攻,成为NBA历史上单季场均助攻最多的小前锋。但是到了季后赛,在4比1淘汰公牛队之后,詹姆斯的右肘韧带撕裂,打止痛针坚持出战。另外,半决赛期间传出的同队队友韦斯特和皇帝母亲有染事件让詹姆斯难以接受,最终以总比数2比4不敌凯尔特人队,其中第五场更是14投仅仅三中取得15分。在对阵凯尔特人系列赛第六场比赛中(也是詹姆斯在骑士最后一场比赛),詹姆斯取得了27分19个篮板10次助攻的三双数据,19个篮板也是詹姆斯个人季后赛篮板新高,另外他还贡献3次抢断,这四项数据也是全队最高。詹姆斯宣布将在新球季换穿6号球衣,原因是为了尊重迈克尔·乔丹而放弃自己原有的23号背号。