1990年,陈美琪参演TVB电视剧版《奇幻人世间》饰演白蛇白素素,在剧中,白蛇颠覆了温柔多情的形象,变为占有欲强,为达到目的不择手段的坏女人,悲情的角色、矛盾的人物心理让陈美琪的表演有很大的发挥空间。1990年12月在翡翠台首播童年。同年出演TVB 单元剧《帝女情未了》饰周世显。
1992年因出演《新白娘子传奇》,让她红遍内地大江南北,继而让内地观众开始对她认识,成为90年代在内地走红的香港女明星之一。 陈美琪一直被称为“最经典的青蛇”。
1994-1998年拍摄1-3部 《刑事侦辑档案》饰高敏,1-2部《鉴证实录》饰聂宝意。1996年拍摄《900重案追凶》,是继小青之后看的第二个鲜明、迥异的角色。陈美琪在1998-2007年间基本处于隐退年限。