1998年首次出演电视剧《嫂娘》,随后还参演了1999年的《世纪人生》、2000年的《都是天使惹的祸》、2001年《海洋馆的约会》、《少年包青天2》等多部热播的电视剧,期间拍摄过多部广告。同时,他还寻求影坛方面的发展,参演了2001年的《我爱你》、《一百个小偷》,2003年的《情牵一线》等。他参演的影视作品具有较强的青春生活色彩,如2002年广受好评的《玉观音》、2003年的《夏天的味道》、2004年的《红粉世家》、《第一次的亲密接触》、《蝴蝶飞飞》等。2005年在电视剧《醋溜族》中饰小白、电影《短信一月追》中饰谭强。2006年出演了热门电视剧《我们无处安放的青春》、《与青春有关的日子》、电影《苹果》。2007年,佟大为进军歌坛,发行首张个人音乐专辑《大世界小作为》,同时主演了热播剧《奋斗》。2008年在吴宇森古装大片《赤壁》中扮演孙叔财,在电视剧《幸福还有多远》中扮演王小毛。
2008年,与女艺人关悦结婚,同年女儿佟含月出生。2011年,因出演张艺谋的《金陵十三钗》而成为全国一线男演员。