1992年因出演《新白娘子传奇》,让她红遍内地大江南北,继而让内地观众开始对她认识,成为90年代在内地走红的香港女明星之一。陈美琪一直被称为“最经典的青蛇”。
1994-1998年拍摄1-3部《刑事侦辑档案》饰高敏,1-2部《鉴证实录》饰聂宝意。1996年拍摄《900重案追凶》,是继小青之后看的第二个鲜明、迥异的角色。
陈美琪在1998-2007年间基本处于隐退年限。
陈美琪在事业发展高峰之际,拍完连续剧《抉择》之后便结婚。婚后陈美琪淡出演艺界,同时报读研修东亚大学的专业课程,1987年时获得工商管理硕士学位。
近年逐渐回归家庭生活的陈美琪仍活跃于内地的演艺圈,2004年担任CCTV-6嘉宾主持。2006年7月至8月陆续在北京、上海、天津开展了《我的野蛮继母》书籍的签售会。9月陈美琪做客北方网《明星面对面》视频访谈节目。离开TVB后,已有七、八年未曾再拍电视剧的她,10月出演了由CCTV与TVB合拍的纪念香港回归十周年的《风云岁月》,扮演佘诗曼(阿佘)的“母亲”卫长萍饰演角色卫长萍。