1976年,128电视剧《狂潮》拍摄并热播。之后,周润发又主演了多部剧集如《奋斗》、《强人》、《网中人》、《亲情》等。其中与郑裕玲合作的《网中人》、《亲情》、《火凤凰》《鳄鱼潭》,使两人成为香港经典的银幕情侣之一。
1980年,无线电视台播放了25集电视连续剧《上海滩》,该片创下极高的收视率,周润发在这部戏中饰演矛盾、犹豫、冷酷的许文强。
1981年,参演的由香港新浪潮导演许鞍华导演的电影《胡越的故事》,在首届金像奖上获得了最佳影片提名并拿到了最佳编剧奖,周润发也开始受到影坛的瞩目。
1984年,周润发在学院派导演梁普智的《等待黎明》中出演叶剑飞一角,荣膺亚太影展和台湾金马奖双料影帝,且凭该角色和1985年主演的《女人心》两次提名金像奖最佳男主角。
1986年,在吴宇森导演的电影《英雄本色》饰演Mark哥(小马哥),该片打破香港电影票房纪录,并开创了黑帮英雄片的电影潮流,小马哥也成为了影迷的偶像。周润发也拿到了首个香港金像奖最佳男主角奖。
1987年,凭借参演的影片《秋天的童话》获得台湾金马奖影帝奖座,该片获当届金像奖最佳影片奖,年度票房排行第五名。同年,与导演林岭东合作的《龙虎风云》。林岭东凭借影片成为金像奖最佳导演; 另一部与林岭东导演合作的作品《监狱风云》《监狱风云2逃犯》周润发在片中扮演钟天正,与梁家辉、张耀扬、何家驹、黄光亮合作,也提名最佳电影,名列年度卖座片第二名。
1988年的香港金像奖,周润发更是有《秋天的童话》、《龙虎风云》、《监狱风云》三部电影同时提名影帝,以三个各不相同的角色自相角逐,最后以《龙虎风云》中高秋一角胜出;美国电影协会也因此片授予他亚洲杰出演员奖,而这一年他的票房总成绩更是达一亿三千万港元。同年,与杜琪峰合作的《八星报喜》拿下全年票房冠军,周润发饰演一个摇头摆尾的娘娘腔形象,与《大丈夫日记》《吉星拱照》成为影迷喜欢的周润发的经典喜剧。
1989年,《赌神》上映。《赌神》是周润发创造的另一个银幕角色。赌神高进一角,与《阿郎的故事》中的阿郎一起,成为周润发提名1990年香港金像奖影帝的两部作品角色,金像奖上拿到了第三次金像影帝。
1989年,周润发同吴宇森一起,拍摄了他们二人最受西方认可的经典电影《喋血双雄》。此片不仅是吴氏暴力美学的巅峰之作,更使周润发的银幕枪手形象远播欧美。
1994《赌神2》的出世,为90年代港台赌片热潮划下了一个圆满的句号。其中与吴宇森合作的《辣手神探》被美国《娱乐周刊》评为“最有影响力的动作电影第9名”和“最佳cult电影第18名”。片中周润发的角色也被评为“最伟大的电影角色第33名”。
1995年年底,在洛衫矶与好莱坞众多名导、明星的见面会上,周润发在致词中说:“作为一个电影演员,最大的乐趣当然是在更大的范围内和其他的电影人共同工作。我来美国,首先想多学习,并愿意继续拍片。”此次赴美之前,周润发将以往获得的16樽奖座全部捐献给了香港电影资料馆。此举表现出他一切从零开始的决心;明白过去的成就不能代表未来的成功,因此他花了3年的时间学习英文,并且努力了解和接受好莱坞的拍片方式。
1998年,周润发好莱坞处女作《替身杀手》上映。该片延续了他的银幕枪手形象,并运用了很多香港电影的标志性技巧,如慢镜头等;但该部电影的口碑与票房都不如预期。德国版《CINEMA》杂志在介绍此片时说:“导演安东尼·福奎阿并没有把这种情感发挥到最好,反而是使用了太多肆无忌惮和媚俗的动作戏,这种空洞的动作场面很难让周润发的首次美国公演留下深刻的印象”。同年,芝加哥市长将1月12日命名为“周润发纪念日”以表扬他对电影业的贡献获“卡地亚卓越成就奖”。
1999年,马来西亚传媒界评选二十世纪华语电视剧集100强,周润发作品入选9部,其中《上海滩》荣登榜首;同年,香港无线(TVB)千禧年台庆评选5部最难忘的电视节目《上海滩》第二(排第一是综艺节目《欢乐今宵》),同时,许文强、冯程程分别当选我最难忘的男主角、我最难忘的女主角。
1999年上映的《再战边缘》,好莱坞名导奥利佛·斯通坐镇,担当监制,但票房不见起色,周润发饰演的亦正亦邪的华人警官及电影中对于华人生活社区的描写,在当地华人中引起了争议。同年接下了二十世纪福克斯公司的A级文艺史诗巨制《安娜与国王》,欲与两届奥斯卡影后、好莱坞才女朱迪福斯特上演一场在文化差异、王权和特殊身份背景下的世纪恋情。周润发饰演的角色是泰国国王蒙空。
2000年,凭借影片《卧虎藏龙》,在奥斯卡上获得十项提名,并获得四项大奖。周润发本人,也因大侠李慕白一角,再次获邀担任奥斯卡颁奖嘉宾,拿到了第二樽亚美影视奖影帝奖座和法国杜维尔电影节的特别成就奖,成为《人物》杂志全球最性感明星,同时登上《时代周刊》和《娱乐周刊》的封面人物。
2003年,获香港特区政府颁发银紫荆星章;同年,周润发奋斗经历入香港中学教材;参演影片《防弹武僧》上映。
2004年,香港大学民意调查“2004香港娱乐圈大民调”港人最受欢迎演员之首。
2005年,受金牌制片人杰瑞·布鲁克海默的邀请,周润发参与拍摄了迪斯尼公司的魔幻巨制《加勒比海盗:世界尽头》,饰演新加坡海盗王邵峰,与约翰尼德普、奥兰多布鲁姆等国际巨星对戏。同年,在香港影视娱乐博览会上,周润发因Mark哥(小马哥)一角荣获“最难忘电影角色奖”,由网民选出,可见其对香港社会的影响。
2006年,周润发正式回归华语影坛。将参与吴宇森执导的古装巨制《赤壁》;开辟中国内地电影新时代的张艺谋,向他抛出了橄榄枝。
2007年,由于合约、剧本等原因,周润发正式宣布辞演电影《赤壁》。倍受期待的周吴二人的再次合作,最终未能实现;但吴宇森时隔四年,在上海接受采访时谈及此事,表示那是经纪人公司主导下的结果,无伤个人感情。同年,周润发接受了美国亚洲卓越奖颁奖礼颁发给他的终身成就奖;并友情客串了好莱坞电影《黄石的孩子》和《谍海风云》。