2005年,张萌接拍了个人的首部影视剧作品,她与陈逸恒、吕凉、王静合作主演了现代反腐剧《我主沉浮》,并在剧中饰演了精明强干的证券公司的当家人陈明丽;同年,张萌又在与朱旭、彭玉、左翎共同出演的现代家庭剧《老爸老妈兄弟姐妹》中饰演了小儿媳谭燕燕;此外,张萌还与张默、张澜澜、韩雨芹合作出演了由张国立执导的古装神话剧《济公新传》,这也是张萌的首部古装剧作品。
2006年,张萌与杨千嬅、霍建华、胡宇崴合作主演了动作喜剧《武十郎》,剧中张萌饰演了与本人反差很大且娇生惯养的大小姐雷小雨;同年,张萌还再次与陈逸恒、王静合作主演了《我主沉浮》的续集《我本英雄》,剧中张萌依然饰演陈明丽一角;此外,张萌还出演了个人的第一部电影作品,她与胡歌、周笔畅、张柏芝合作出演了话题剧情片《第601个电话》。
2007年,张萌与童蕾、郭晓冬、熊乃瑾共同出演了心理悬疑剧《谁懂我的心》,张萌在剧中饰演了敢爱敢恨的APPLE。
2008年,张萌先与张国立、庄庆宁、杨若兮共同出演了家庭情感剧《赶走你的忧郁》;而后,张萌又在与张国立、陈小艺合作出演的现代情感剧《想爱都难》中饰演了柳星儿;同年,张萌还与刘小锋、曾黎合作主演了谍战悬疑剧《蓝色档案》,剧中张萌饰演了蛇蝎美人宋丹妮;此外,张萌还在与郭晓冬、曾黎共同主演的年代剧《伤情》中饰演了身有残疾的夏暖晴。
2009年,张萌先是与胡歌、白冰、张世共同主演了根据同名电影改编的穿越传奇剧《神话》,并在剧中一人分饰了泼辣时尚的现代少女高岚和知书达理的古代少女小月(虞姬)两个角色,张萌也因此获得了“最美虞姬”的称号,同时,张萌还演唱了该剧的主题曲《穿越》;之后,张萌又在与韩雪、刘小锋、申军谊合作出演的谍战剧《利剑》中饰演了单纯洒脱的马梦兰;同年,张萌还与郭晓冬、宋春丽、尤勇共同主演了现代情感剧《成长》并在剧中饰演了女主角安叶;此外,张萌还在与刘小锋、郭晓冬、秦岚联袂主演的谍战传奇剧《红色电波》中饰演了内心纠结的女配角章嘉雯;以及,与杜志国、温峥嵘合作主演了商界传奇剧《风雨雕花楼》。
2010年,张萌与霍建华、黄觉、曾黎共同主演了推理悬疑剧《唐琅探案》,并剧中饰演了英气十足的女主角黄阙;同年,张萌还与田海蓉、赵子琪、苗侨伟合作主演了商战爱情剧《金枝玉叶》,张萌在剧中饰演了追梦女孩玉琪。
2011年,张萌在与黄海冰、陈建斌、蒋勤勤共同主演的革命历史剧《开天辟地》中饰演了毛泽东的第一任妻子杨开慧;同年,张萌又与孙红雷、黄磊、汪俊合作出演了爱情励志剧《男人帮》;以及与范雨林、刘小锋、沈晓海共同出演了谍战剧《尖刀队之血刃》;此外,张萌还与斯琴高娃、贺刚、常蓝天共同出演了喜剧电影《今年一定要嫁出去》。