2004年倪虹洁参演的《英雄有约》、《香樟树》等四部电视剧播出,在《爸爸叫红旗》中担任女主角,这是倪虹洁首次以女主角身份参演的电视剧 ;2006年1月2日,由倪虹洁、姚晨、闫妮、沙溢等主演的80集章回体情景喜剧《武林外传》播出,倪虹洁饰演女捕快祝无双一角,该剧以9.49的收视率超过2005年央视冠军剧《京华烟云》成为2006年年度收视冠军剧,倪虹洁也凭借该剧走红。
2007年时隔四年后倪虹洁再度参演电影,在《大话股神》和《欢天喜地》中分别饰演小茵和高兴儿;2008年倪虹洁、贾乃亮等主演的都市商战情感剧《人生百事》播出,倪虹洁饰演女一号李娜。