1997年高圆圆被导演张扬看中接拍了电影《爱情麻辣烫》,扮演了女学生荷玲,高圆圆开始被大家所熟悉。她都延续了这一形象。不同的是,高圆圆并没有像其它大陆演员一样报考专业的艺术院校,而是就读于一所普通高校中国工运学院(现改名为中国劳动关系学院)。在大学期间间断出演了一些电影与电视剧,以清丽单纯的邻家女孩形象而为人所知 。
2000年,奥运会期间频频在电视上播出的清嘴含片广告让她为大家所熟知,人们一度称她为“清嘴女孩”。2003年,高圆圆首次尝试古装武侠剧,在金庸经典名著《倚天屠龙记》电视剧中饰演峨眉派掌门周芷若。电视剧一经播出即受到观众喜爱,既秀若兰芝又蛇蝎歹毒的周芷若得到观众认可,颠覆了以往反派人物的形象。2005年9月1日,她更是在百合小姐选拔赛中领先徐静蕾、董洁、刘亦菲等一线女星,获得了首届中国“百合小姐”称号 。