5岁时梅西开始在当地的街区少年足球队踢球,教练就是他的父亲。11岁时梅西被诊断出发育荷尔蒙缺乏也就是侏儒症,会阻碍他的骨骼生长使他无法长高。家里的经济条件难以承受小梅西的治疗费用。梅西的侏儒症并非不可医治,但是注射生长激素每月花费高达900美元,母队纽维尔老伙计不愿意为一个前途未卜的孩子支付这笔费用,一度觊觎梅西的河床队得知他的顽疾后也打消了“挖角”的念头。2000年,被教练库卡看中,被带到了巴塞罗那,梅西也举家搬迁到西班牙。2000年9月,年仅13岁身高只有140cm的梅西去了巴塞罗那青训营拉玛西亚试训。在试训期间,梅西的表现征服了巴萨青年队教练,他们与梅西签订了一份2012年才会到期的工作合同。巴塞罗那俱乐部在帮助梅西成长方面作出了巨大的努力,由于梅西的骨骺线早已闭合,俱乐部专家专门为他制定了腿部系列运动,帮助梅西生长 。
2003年11月16日,16岁的梅西在和波尔图的友谊赛中首次代表巴萨一队出场。2004年,17岁的他代表巴萨在联赛中对阵西班牙人。6月,梅西首次代表阿根廷国家青年级球队出战,在和巴拉圭的U20青年队比赛中登场。2005年,阿根廷青年队夺取世青赛冠军,梅西赢得了金球和金靴双项大奖。5月1日,梅西对阿尔巴赛特时破门。8月17日,梅西在阿根廷成年队处子秀,对阵匈牙利,他在第63分钟时替补上场,在第6分钟时因肘击对手被红牌罚下。9月,他获得了西班牙公民资格,在对乌迪内斯的欧冠比赛中首次亮相诺坎普。9月3日,对巴拉圭的世界杯预选赛上,梅西再次出场。2006年3月,他在和切尔西的比赛中拉伤肌肉,提前退出了赛季。2006年世界杯上,首战科特迪瓦他未获出场机会,次战塞黑他在第74分钟替补马克西-罗德里格斯登场,那场比赛中他还有进球。小组末轮对荷兰,梅西首发但无表现。淘汰赛阶段,他在对墨西哥时替补出场(第84分钟),而对德国一战则没有得到上场机会。