2015年暑期,电视剧《花千骨》在湖南卫视《钻石独播剧场》热播,身兼原作者与编剧双重身份的果果盛赞赵丽颖就是自己心目中百分百的小骨,编剧饶俊也盛赞赵丽颖的演技令他刮目相看,透露道“如果你从第一集看到最后,你会发现赵丽颖能把花千骨的每一个人生阶段的尺度和人物状态都拿捏得特别准确,很难得看到这么年轻的演员能够把这么丰富的女性角色演绎得特别好,这点我非常敬佩。”
2006年,参加雅虎搜星,获得冯小刚组冠军,并担任冯小刚执导的广告片《跪族篇》女主角,由此开始自己的演艺道路,先后参演了《金婚》、《苍穹之昴》等剧集。2011年因出演《新还珠格格》中的晴儿一角受到关注;2013年凭电视剧《陆贞传奇》中的女相陆贞一角广受关注;后又主演了《错点鸳鸯·戏点鸳鸯》《追鱼传奇》《妻子的秘密》等电视剧。2014年主演的《杉杉来了》暑假播出引起热议。2015年主演的《花千骨》登陆湖南卫视《钻石独播剧场》播出,成为中国首部网络播放总量突破150亿的电视剧。