刘涛在剧中扮演“芈月”的亲姐姐“芈姝”,她说:“这次我演的人物前后反差很大,导演给了我很大的空间,感谢郑导让我尝试这样一个角色。”马苏扮演的“魏琰”是一个地地道道的反面人物:“之前我演的都是正面角色,很少演反派,这也是我为什么要来《芈月传》的原因之一。导演打造了一个限量版的反派,我就一定要来演,希望观众能够看到一个不一样的我。”
方中信也表达了自己的感受,他说:“我觉得郑导真的很冒险,能够找我一个现代人去演一个古代人。拍这个戏对我来说是一个很大的挑战,因为我的普通话不是很好,一说古文,就要翻成广东话,还要经常大声讲台词,做功课的时候要比其他演员辛苦很多。从8月份筹备时我就开始看剧本,到现在只有三天没看过,所以这个戏对我来说真的挺难的,经历也很难忘。”