对于“芈月”这个角色,孙俪表示:“我觉得‘芈月’和‘甄嬛’还是有区别的,《甄嬛传》是讲后宫女人的戏,而《芈月传》则更多的是在讲大情怀和大爱。与‘甄嬛’相比,‘芈月’更难演,台词很难背,难度堪比英文台词。因为有《甄嬛传》在前,大家的期望值更高,我们的压力也很大。但每当我演好一场戏,导演觉得非常满意时,我会感到很欣慰,努力没有白费。我和晓龙导演合作了三次,都是改变我人生的三部戏,第一部是《幸福像花儿一样》,他是总出品人,第二部是《甄嬛传》,《芈月传》是第三部,很荣幸跟这样的团队合作,希望大家能够喜欢这部剧。”
刘涛在剧中扮演“芈月”的亲姐姐“芈姝”,她说:“这次我演的人物前后反差很大,导演给了我很大的空间,感谢郑导让我尝试这样一个角色。”马苏扮演的“魏琰”是一个地地道道的反面人物:“之前我演的都是正面角色,很少演反派,这也是我为什么要来《芈月传》的原因之一。导演打造了一个限量版的反派,我就一定要来演,希望观众能够看到一个不一样的我。”