1990年起,吴孟达便凭著与周星驰合作大获成功,参演了数十部周星驰电影,计有《赌圣》、《逃学威龙》、《鹿鼎记》、《审死官》、《逃学威龙2》、《破坏之王》、《九品芝麻官之白面包青天》、《百变星君》、《食神》、《少林足球》等等。其中1990年上演的《赌圣》票房劲收逾四千万港元,破了历来港产片票房纪录。1992年周星驰主演的五部电影包办该年度票房榜首五名,其中三部都有吴孟达参与演出。至2001年他参演的《少林足球》更再度破了历来港产片票房纪录,收六千多万港元。多年来吴孟达与周星驰合作无间,使连海峡两岸一提起吴孟达,也都会联想起周星驰,被冠以“搞笑男二号”称号。
自九十年代末港产片不景气后,吴孟达在港产片中演出大为减少。这段期间他因着经常参演周星驰电影使之人气大增,常在大陆和台湾演出,比较成功于广为人知的是台湾电视剧《白色巨塔》。2004年周星驰开拍《功夫》时吴孟达被传与周星驰不和,使吴孟达再没有与周星驰合作。对此吴孟达证实了此事,但澄清二人早已冰释前嫌。