1990年,由陈宝华编剧、邵美琪和温兆伦主演的《我本善良》成为无线电视历史上全球发行季军的影片,邵美琪成为正式走红。1991年至2000年邵美琪先后出演了《燃烧岁月》、《今生无悔》、《蓝色风暴》、《第三类法庭》、《龙的天空》等多部作品,并5次获得壹周刊最受欢迎女主角奖。2004年,她出演杜琪峰执导的电影《PTU》而获得香港电影金紫荆奖的最佳女配角奖,凭借电影《大事件》、《黑社会》和《跟踪》还分别或得香港电影金像奖和台湾电影金马奖的多次最佳女配角提名。在2008年先后上映的两部都市情感剧《珠光宝气》和《幸福的抉择》 ,邵美琪塑造出的《创世纪》里的Tina和《妙手仁心2、3》中的Anson等人物。1992年邵美琪与郑伊健开始交往,1999年分手。2008年,邵美琪跟施祖男合作拍摄电影时认识并交往。2012年,邵美琪跟施祖男穿情侣装出席《闪亮人生》慈善首映礼,首次公布恋情。2015年,邵美琪跟施祖男分手。50岁邵美琪再度失恋,这段姐弟恋维持了6年。2010年起Maggie开始参演中国大陆电视剧,2011年出演穿越宫廷剧《宫锁心玉》饰演良妃,在古装喜剧《欢乐元帅》饰演南海赌公主;