2004年因为出演《月影风荷》中的女主角叶风荷而踏入演艺圈。之后相继参演了《射雕英雄传》、《仙剑奇侠传三》等影视作品,开始受到观众关注。2011年,因饰演《步步惊心》中的马尔泰·若曦一角使她受到了广泛关注,凭借在该片中的表现,她在第九届金鹰电视艺术节网络票选活动中被评为“金鹰女神”,并获得第二届中国大学生电视节“最受喜爱电视剧女演员”奖 。2012年,因主演《轩辕剑之天之痕》再度使刘诗诗受到众人关注。
自2012年始,刘诗诗将重心在一定程度上转向了大银幕,与文章、李连杰主演了动作喜剧片电影《不二神探》,与台湾影星张震主演了古装武侠电影《飞鱼服绣春刀》,与三浦春马和张孝全主演了悬疑爱情电影《深夜前的五分钟》。
2013年初,在《南都娱乐周刊》的“四小花旦”评选活动中,刘诗诗与Angelababy、杨幂及倪妮被评为内地新“四小花旦”。