2011年郑恺在红色偶像剧《我的青春在延安》中担任男主角赵劲飞/彭一心,并出演电影版《奋斗》。
2012年在电视剧《离婚前规则》中饰演富二代黎昕和在《囧人的幸福生活》中饰演梁诚实。
2013年郑恺联合赵又廷、杨子珊、韩庚等出演赵薇导演的青春爱情电影《致我们终将逝去的青春》,饰演敢爱敢恨的许开阳,该片于4月26日上映;9月19日,郑恺和王力宏、章子怡、林心如等主演的爱情喜剧电影《非常幸运》正式上映,郑恺饰演特工阿宝;同年12月19日,冯小刚导演的电影《私人订制》上映,郑恺饰演心灵麻醉师马青。
2014年1月31日,郑恺和韩庚、王丽坤主演的电影《前任攻略》上映,郑恺饰演余飞。2014年8月10日,郑恺与杨丞琳主演的电视剧《一见不钟情》在湖南卫视播出,饰演分手专家陆哲希。2014年10月,郑恺参与的大型季播综艺节目《奔跑吧兄弟》播出。2014年12月03日,郑恺和彭于晏、倪妮主演的电影《匆匆那年》正式上映,饰演纯情备胎赵烨。
2015年,郑恺继2014年在《江湖论剑实录》首当电影男一,尽展屌丝耍贱后,二度担任电影男主角,在性感喜剧电影《有种你爱我》(又名一夜种马)中饰演花心帅气、风流倜傥的“好种马”,有“夜店小王子”之称的查义,搭档江一燕。1月郑恺受邀参加台湾知名访谈节目《康熙来了》,与主持人蔡康永、小S互动。2015年4月2日,郑恺搭档陈意涵参演的电影《咱们结婚吧》正式上映,饰演恐婚机长凌霄。
2015年,郑恺参演奔跑吧兄弟并获得第二季最强者称号。