2015年6月,赵丽颖主演的古装仙侠剧《花千骨》播出;她在剧中饰演命格诡异、坚强善良的孤女花千骨,并与霍建华合唱该剧的主题曲《不可说》;该剧播出期间以平均2.213%的收视率打破中国内地周播剧的收视纪录,并且连续29次拿下单日收视冠军,成为中国内地年度收视亚军;此外,该剧还以单日超过4亿的播放量打破中国内地电视剧单日网络播放量的纪录,并成为中国内地首部突破200亿次播放量的电视剧;7月,主演都市情感剧《加油吧实习生》,在剧中饰演单纯善良的实习生宋暖;该剧播出后在CSM50城市网的平均收视率接近1.2%;9月22日,赵丽颖主演的古装仙侠剧《蜀山战纪》,她在剧中饰演睿智聪颖又带点邪气的魔女玉无心,并与许志安共同演唱第一季的片尾曲《乱世俱灭》;该剧先网后台的播出方式打破了台网联动和视频网站的跟播模式,在累计播放量突破20亿;10月,在喜剧悬疑片《极限挑战》中担任女主角;12月5日,获得“尖叫2016爱奇艺之夜”年度最受欢迎女演员;12月13日,凭借仙侠剧《花千骨》获得第六届澳门国际电视节最佳女主角奖;12月19日,获得国剧盛典“最具收视号召力演员奖”和“年度特别贡献人物奖”;
2016年1月16日,主演的仙侠剧《蜀山战纪之剑侠传奇》在安徽卫视播出;截至大结局,该剧CSM35城平均收视率达1.053,CSM52城平均收视率达到0.976;1月17日,获得2015年腾讯应用宝最具人气女演员奖;2月,在谍战动作片《新永不消逝的电波》中饰演面临生死考验的地下党员兰芬;3月7日,获得2015年度明星权力榜年度颁奖盛典内地最具人气女演员;4月,凭借《花千骨》、《加油吧实习生》分别获得第19届华鼎奖中国古装题材电视剧最佳女演员提名、第19届华鼎奖中国当代题材电视剧最佳女演员提名;5月,凭借《花千骨》获得第22届上海电视节白玉兰奖最佳女主角提名;5月,主演古装剧《特工皇妃楚乔传》;同年,在谍战剧《胭脂》中饰演阳光热血、襟怀洒落的女特工蓝胭脂,这也是赵丽颖首度出演抗战题材的电视剧;7月4日,赵丽颖特邀主演的民国悬疑剧《老九门》播出,她在剧中饰演绝顶聪明、敢爱敢恨的尹新月;7月31日,主演的古装玄幻剧《青云志》在湖南卫视播出,她在剧中饰演清澈灵秀的女主角碧瑶。