2004年,与孙红雷搭档拍摄了由导演叶大鹰执导的电视剧《走过幸福》,她用完全自然的表演风格饰演的朱小北,让周韵走进了千家万户。2005年,在与夏雨共同主演的《爱上单眼皮的男生》饰 宋十一,在探讨当代女性情感世界的电视作品《你是苹果我是梨》中饰汤红,在央视投拍的电视剧《月上海》中饰任雨筝。2007年,主演姜文执导电影《太阳照常升起》,在片中饰演疯妈。2009年,在陈德森导演,陈可辛监制,谢霆锋、王学圻、梁家辉等主演电影《十月围城》中饰阿四的未婚妻阿纯。2010年,在姜文自导自演,周润发、葛优、刘嘉玲共同主演的喜剧电影《让子弹飞》中饰演万人迷“花姐”,让观众看到了周韵万种风情的另一面。同年主演电视剧《金婚风雨情》饰舒曼,凭借该剧获得第1届亚洲彩虹奖最佳女演员奖。