2003年,主演《结婚十年》,与徐帆在剧中扮演一对在生活和时光的消磨中感情逐渐变淡、并开始出现问题的夫妻,夺得第24届电视飞天奖优秀男演员奖和第五届金鹰节最受喜爱男演员奖。2005年,参演《中国式结婚》。2006年,与张国立合作《亲兄热弟》;2月,陈建斌与蒋勤勤领衔主演胡玫指导的电视剧《乔家大院》饰演乔致庸,凭借《乔家大院》获得第23届中国电视金鹰奖观众喜爱的电视剧男演员奖。2007年,参演高希希导演的军旅题材电视剧《光荣岁月》。2008年,荣获中国电视剧辉煌三十年“最具影响力的十佳演员”奖。2010年,在高希希导演的《三国》中扮演枭雄曹操。2011年,与孙俪、蔡少芬等合作主演清宫电视剧《后宫甄嬛传》,饰演雍正一角。2012年,与陶虹、吴秀波等合作出演蔡尚君执导的电影《人山人海》,饰演老铁,获得第4届英国万像国际华语电影节最受观众欢迎男演员奖。同年凭借《后宫甄嬛传》获得华鼎奖中国最佳电视剧男演员奖。2014年凭借首次自编自导自演的电影《一个勺子》获得第51届台湾电影金马奖最佳新导演奖、最佳男主角奖,另外凭借《军中乐园》获得最佳男配角奖,成为首位在同一届颁奖礼获得这三项奖项的华人演员。2015年,主演电视剧《赵匡胤》。