2004年,23岁的薛凯琪于叱咤乐坛流行榜颁奖典礼凭《奇洛李维斯回信》一曲获得“专业推介 叱咤十大”第7位,其后在IFPI香港唱片销量大奖中获“最畅销本地女新人”。
2005年1月17日,发行《886 AVCD Single》,收录《886》、《南瓜车》及它们的MV。4月21日,发行第二张专辑《Funny Girl》,收录歌曲包括《男孩像你》、《小黑与我》。2005年下旬,她首套参演的电影《早熟》上映,该片由尔冬升执导。9月,她出演的第二部电影《挚爱》上映。
2006年2月,香港电影金像奖颁奖典礼候选名单公布,她凭《早熟》中的演出,入围第25届香港电影金像奖“最佳新演员”提名。6月下旬,薛凯琪首部喜剧电影《新扎师妹3》上映。7月,薛凯琪再次参演无线电视剧拍摄,由于将要拍摄另一电视剧《新不了情》;同月,她凭借《早熟》的演出获提名角逐第11届香港电影金紫荆颁奖典礼"最佳新演员"奖 。
2007年6月12日,发行《"F" Best》。2008年1月30日,其首支国语主打《爱丽丝的第一次》派到电台。4月18日,首张国语专辑《It's My Day》发行,共收录十首国语歌曲,包括《我不需要Tiffany》、《爱丽丝的第一次》、《新不了情》等。7月,薛凯琪派出2008年第一首广东歌曲《剑龙在草地散步》,该曲是第二首方大同写给薛凯琪的广东歌曲。12月19日,发行专辑《Smile》。