2009年1月,薛凯琪为香港电台《太阳运划》设计Tee。3月,薛凯琪开始拍摄《廉政行动2009》其中三个单元及电影《人间喜剧》 。3月20日,舞台剧《Last Smile,First Tear》推出DVD。4月19日,薛凯琪出席第二十八届香港电影金像奖颁奖典礼,并担任颁奖嘉宾。5月12日,薛凯琪参与《TVB 512再展关怀》四川大地震一周年纪念活动。5月至6月,开始拍摄由黄真真执导的电影《分手说爱你》。6月8日,薛凯琪派上单曲《叮叮车》。8月17日,薛出席8.8水灾关爱行动。9月11日,薛凯琪派上第二支单曲《微笑杀人事件》。10月3日,推出派台单曲《慕容雪》。10月16日,薛凯琪推出其首张2009年广东迷你专辑《Read Me》。10月26日,薛凯琪举行德福广场薛凯琪Read Me多面签唱会。10月下旬,薛凯琪到中国内地一个月拍《聊斋3》剧,11月拍毕。11月,应香港中文大学邀请,参与校园剧场《恋爱嘉年华》。
2010年,薛凯琪于年度叱吒乐坛流行榜颁奖典礼中,首次获得叱吒乐坛女歌手铜奖。其后,她在纽约中文电台热爆歌曲流行榜也获得“年度热爆女歌手银奖”,在SINA Music乐坛民意指数颁奖礼2009分别凭《叮叮车》获得“SINA MUSIC最高收听率二十大歌曲”及凭《慕容雪》获得“SINA MUSIC最高收视 MV 大奖”,在2009年度雪碧中国原创音乐流行榜凭《苏州河》获得“港台金曲奖”及“最具潜质歌手”。同年,她凭《分手说爱你》夺得“2010年越南电影节最佳女主角”、“明周演艺动力大奖2010香港最突出女演员”、“人气搜寻女演员奖”、香港演艺人协会17周年晚会暨演艺人2010杰出表现奖颁奖典礼的“电影杰出表现女演员奖”、第11届华语电影传媒大奖的“观众票选最受瞩目表现奖” 。
2011年,她首度凭电影《分手说爱你》入围香港电影金像奖“最佳女主角”。2月14日,她于情人节推出《唇印》。3月至5月,她再度往北京拍摄《真爱谎言》。7月8日,薛凯琪推出EP《August Girl》。8月,她主演的电影《算吧啦。老豆》在香港上映。