2010年,在《佳期如梦》中一改往日的玉女形象,挑战性格叛逆、迷恋朋克的90后女孩ANN,剧中与邱泽饰演的男主角阮正东上演暗恋戏码。同时赵丽颖日渐熟稔的演技得到了导演李少红的青睐,在新版《红楼梦》中饰演小“邢岫烟”一角。
2011年,与徐峥、于波、雷恪生等合作主演的宫廷喜剧《大内低手》开播,赵丽颖首次触电喜剧题材,与徐峥碰撞出精彩火花。随后赵丽颖签约海润影视集团,并在2011年的琼瑶新剧《新还珠格格》中饰演了晴格格一角从而受到关注。
2014年开年即有根据席绢小说《交错时光的爱恋》和《戏点鸳鸯》改编的电视剧《错点鸳鸯·戏点鸳鸯》在东南卫视上星播出,剧中赵丽颖一人分饰两角,分别饰演善良的懦弱小姐苏幻儿和机灵勇敢的丫鬟杨意柳。2014年3月17日赵丽颖第一次出演现代戏女主角的电视剧《妻子的秘密》在湖南卫视黄金档播出,剧中赵丽颖饰演了性格隐忍、善良贤惠的妻子江百合。