2001年,高圆圆参演的电影《十七岁的单车》入围第51届柏林影展竞赛;同年,参与拍摄了电影《开往春天的地铁》。
2003年,高圆圆首次尝试古装武侠剧,在金庸经典名著《倚天屠龙记》电视剧中饰演峨眉派掌门周芷若。
2005年,高圆圆凭借其主演的电影《青红》获得了05年戛纳电影节评委会奖;9月1日,她获得了首届中国“百合小姐”称号。
2006年,高圆圆和成龙、古天乐等主演的电影《宝贝计划》上映,她凭借该片入围了百花奖最佳女演员提名。
2007年,高圆圆和余文乐主演的电影《男才女貌》上映,她凭借该片获得了第11届电影表演艺术学会奖(金凤凰奖)新人奖和北京电视台影视盛典 最佳电影女主角奖;同年10月,其主演的电影《第三个人》上映。
2008年,高圆圆拍摄了电影《南京!南京!》,该片于次年公映,获得第57届圣塞巴斯蒂安国际电影节金贝壳奖等奖项。
2009年,高圆圆首度与外籍导演(许秦豪,韩国人)合作,出演爱情电影《好雨时节》。
2011年,主演了香港导演杜琪峰的电影《单身男女》中,并凭借该片获得第31届香港电影金像奖最佳女主角提名。
2012年,高圆圆在陈凯歌的电影《搜索》中塑造了一个受到网络伤害而选择自杀的女孩叶蓝秋。
2013年,开始拍摄电影《单身男女2》;11月6日,高圆圆参演的电视剧《咱们结婚吧》正式登陆央视一套、湖南卫视黄金档。
2014年9月5日,与谢霆锋主演的电影《一生一世》在全国公映。