近年逐渐回归家庭生活的陈美琪仍活跃于内地的演艺圈,2004年担任CCTV-6嘉宾主持。2006年7月至8月陆续在北京、上海、天津开展了《我的野蛮继母》书籍的签售会。9月陈美琪做客北方网《明星面对面》视频访谈节目。离开TVB后,已有七、八年未曾再拍电视剧的她,10月出演了由CCTV与TVB合拍的纪念香港回归十周年的《风云岁月》,扮演佘诗曼(阿佘)的“母亲”卫长萍饰演角色卫长萍。
2009年1月7日,陈美琪在上海发行个人首张唱片《落玫恋》圆了她多年的唱歌梦想。而歌曲《西湖雨又风》便是要续当年《新白娘子传奇》之后小青的故事。9月世界小姐广东组委会正式向陈美琪发出邀请,由其担任世界小姐广东赛区总决赛评委之一。