2015年,郑恺继2014年在《江湖论剑实录》首当电影男一,尽展屌丝耍贱后,二度担任电影男主角,在性感喜剧电影《有种你爱我》(又名一夜种马)中饰演花心帅气、风流倜傥的“好种马”,有“夜店小王子”之称的查义,搭档江一燕。1月郑恺受邀参加台湾知名访谈节目《康熙来了》,与主持人蔡康永、小S互动。2015年4月2日,郑恺搭档陈意涵参演的电影《咱们结婚吧》正式上映,饰演恐婚机长凌霄。
2015年,郑恺参演奔跑吧兄弟并获得第二季最强者称号。2015年7月17日,郑恺与赵丽颖主演的电视剧《加油吧实习生》在江苏卫视播出,饰演“瓷器男”张盛。11月6日,由田羽生导演,郑恺、郭采洁领衔主演的爱情喜剧电影《前任2:备胎反击战》正式上映。