2012年,程媛媛先是与雷佳音再次搭档主演了微电影《黄金“抢”档》;之后,程媛媛又与音乐人黄征合作主演了音乐微电影《一无所有时爱你的人》;同年,程媛媛还与朱雨辰、任重、姜妍合作主演了情感励志剧《别叫我兄弟》,并在剧中饰演了善良美丽的女主角上官晴。
2013年,程媛媛主演了唐代诗词3D微电影《人面桃花》;同年,程媛媛又与蒲巴甲搭档主演了悬疑惊悚片《虐面人》。
2014年,程媛媛与朱雨辰、郭京飞、齐溪合作出演了都市爱情片《约会专家》;同年,程媛媛还出演了民国传奇剧《最后的决杀》。
2015年,程媛媛与黄奕、毛孩、金巧巧合作主演了根据真人事迹改编的主旋律剧情片《爱民好军医》,程媛媛在片中饰演了美丽善良且充满正能量的白衣天使肖萍萍;随后,程媛媛又与孔维、李抒航联袂主演了3D惊悚片《梦魇人偶》,并在片中饰演了遭遇一系列惊险事件的女主角小玲,这也是程媛媛出演的首部3D电影;同年3月,程媛媛开始与张静初、冯绍峰、唐嫣共同出演根据同名小说改编的系列科幻剧情片《三体》,她则在片中饰演了基础物理学家杨冬,同年9月,程媛媛还与李维嘉、杜海涛合作主演了现代都市爱情片《一路高歌》。
2016年5月6日,程媛媛与周柏豪、洪辰、安琥联袂主演的现代心理惊悚片《骇案三奇》第一奇《妄想症》上映,而她则在片中饰演了因受情伤痛而下狠手的林依;同年5月,程媛媛开始与众多艺人共同出演古装励志偶像剧《重耳传》。