2004年,权相佑和韩佳人、李廷镇合作主演校园电影《马粥街残酷史》,并且凭借该片获得第第23届韩国青龙电影奖以及第40届韩国百想艺术大赏男子人气奖。
2005年,1月搭档金喜善、延正勋联袂主演电视剧《悲伤恋歌》,饰演富有音乐天赋的“徐俊英”一角。6月与韩彩英、金喜善、李孝利一起被授予国税厅宣传大使。同年权相佑被韩国三星电子以8亿韩元收入麾下,为旗下的Anycall手机担任形象代言人。
2006年,权相佑再次和金荷娜合作主演电影《青春漫画》,饰演热血青年“志焕”一角。该影片第一天就创下了13万观众的成绩,不到一周动员82万观众来观看;2007年,权相佑主演电视剧《坏爱情》,并且演唱了电视剧插曲《忘记》,这是权相佑第一次为主演的电视剧演唱插曲。
2008年,携手宋承宪、金仁权主演动作电影《宿命》,凭借狠毒的混混“哲中”一角再次获得第44届韩国百想艺术大赏男子人气奖;2009年,3月权相佑与李宝英主演文艺电影《比悲伤更悲伤的故事》。
2010年,与车仁表主演电视剧《大物》,该剧讲述一个女人从播音员当选国会议员,最后成为韩国第一位女总统的故事。权相佑在剧中饰演热血检察官“何悼也”一角。年末获得SBS演技大赏最佳演技奖和十大明星奖。
2012年,权相佑进军中国内地市场,接拍了二部华语电影《影子爱人》和《十二生肖》。在《影子爱人》中,权相佑和张柏芝搭档并挑战“三角恋”。在《十二生肖》中,权相佑扮演热血打手“SIMON”一角。该片零点场票房260万破贺岁档记录,首日票房4420万破贺岁档记录,总共累计票房突破7亿。